טרטולוגיה כהגדרתה במילון הרפואי הינה המדע העוסק בהתפתחות עוברית בלתי תקינה: היא עוסקת בלימוד הסיבות, המנגנונים והביטוי הקליני של מומים מולדים על רקע סביבתי ו/או גנטי המתבטאים בהריון או לאחר הלידה, בין אם הביטויים הנם עיכוב בגדילה, מומים מולדים, מוות תוך רחמי או הפרעות תפקודיות. גורם טרטוגני הוא גורם אשר לאחר העברתו לעובר המתפתח, עלול לגרום לו לנזק.
יעוץ טרטולוגי הינו הייעוץ הניתן באשר לסיכונים אפשריים לעובר במהלך ההריון. מדובר בסיכונים אפשריים על רקע חשיפת האישה ההרה לתרופות, לחמרים כימיים שונים, לקרינה מייננת כמינונים גבוהים או למחלות זיהומיות ואחרות בהריון.
הריון הנו מצב פיזיולוגי אשר בדרך כלל איננו מצריך שינויים באורח החיים של האישה, למעט הקפדה רבה יותר על תזונה מאוזנת ואורח חיים תקין.
לכן, כעקרון, אין גם מקום לשינויים בהרגלי החיים והעבודה, אם כי רצוי להימנע ממאמץ גופני מופרז. ארגון הגינקולוגים האמריקאי פרסם לפני מספר שנים כללי התנהגות בעבודה לנשים בהריון. כללית, לדעתם, אין לשנות מהרגלי העבודה אך יש להימנע ממאמץ מוגבר במיוחד החל משבוע 20 להריון.
נשים עלולות לעיתים להיחשף לחומרים כימיים או לתרופות שבחלקם הקטן עלולים להזיק לעובר במידה והם יחדרו לגוף האישה ההרה, ויעברו לעובר דרך השליה. באופן יחסי מעטים החומרים הכימיים והתרופות שנזקיהם לעובר המתפתח הוכחו בבני אדם. כמעט ואין הוכחות על פוטנציאל לגרימת נזק לעובר בחשיפה תעסוקתית, מאחר ולרוב מדובר בחשיפה לכמויות קטנות שהנן נמוכות בהרבה מהכמויות הניתנות לטיפולים רפואיים, מאחר וליצרנים ישנן הנחיות מפורשות ומפורטות לגבי החשיפה המותרת בעת העבודה.
החמרים העלולים להזיק לעובר המתפתח נקראים, כאמור, חמרים טרטוגניים. אין להסיק ממחקרים על השפעת חמרים טרטוגניים בחיות על בני האדם, מאחר והמטבוליזם ורגישות העובר שונה בין בעלי חיים שונים לבין עצמם, כל שכן בין בעלי חיים לאדם.
רגישות העובר לחמרים הטרטוגניים שונה בתקופות שונות להתפתחותו. ההפריה מתרחשת לאחר הביוץ המופיע לרוב כשבועיים לאחר הופעת המחזור. אצל נשים עם מחזור וסת לא סדיר מתרחשת ההפריה כשבועיים לפני הופעת המחזור הבא.
בשלושת השבועות הראשונים לאחר ההפריה רגישות העובר לחמרים טרטוגניים נמוכה יחסית, ובדרך כלל במידה והוא נפגע הוא יתקן את הנזקים, או במקרה של נזק קשה הוא יפסיק להתפתח ותתרחש הפלה מוקדמת. לאור זאת, חשוב שאישה אשר נחשפת באופן מתמשך לחמרים העלולים להיות מסוכנים לעובר תבצע בדיקת הריון מספר ימים לאחר האיחור בהופעת המחזור. בצורה כזאת יאובחן ההריון מספיק מוקדם והאישה תוכל להפסיק את החשיפה, אם יש בכך צורך, עוד לפני הופעת נזק אפשרי לעובר. אפשרות זאת קיימת במידה וזמן מחצית החיים של התכשיר קצר יחסית,והתכשיר מתנקה מהגוף בתוך ימים ספורים.
מרבית התרופות הנן בעלות משך זמן מחצית חיים קצר. כך ניתן להפסיק את הטיפול במידה וההריון מתגלה מספיק מוקדם, ולמנוע את הפגיעה הפוטנציאלית בעובר. במידה וזמן מחצית החיים של החומר אליו נחשפים ארוך, מומלץ להפסיק את החשיפה מספר שבועות לפני הכניסה להריון. כלומר, בחשיפה לחמרים מסוג זה יש להשתמש באמצעי מניעה ולהפסיק את החשיפה לפחות חודש לפני הניסיון להרות (לתכנן את ההריון).
הנזקים לעובר המתפתח יכולים להיות מגוונים. הנזק הקל ביותר הנו דיכוי של גדילת העבר ברחם והקשה ביותר הוא גרימת מוות תוך רחמי המתבטא בהפלה ספונטנית מוקדמת או מאוחרת. בנוסף עשויים חמרים שונים לפגוע בהתפתחותם של איברים ספציפיים בעובר ולגרום ללידת תינוקות עם מומים מולדים. האיברים אשר נפגעים בשכיחות הרבה ביותר הנם מערכת העצבים המרכזית (המח), הלב ודרכי השתן (הכליות). מומים אלו יכולים לעתים להיות קשים ואף לגרום למוות בגיל צעיר.
להלן פירוט התקופות הקריטיות בהתפתחות העובר ורגישותו לטרטוגנים:
1. ימים 0-16 לאחר ההפריה- תקופה של "הכל או לא כלום" תקופה בה עדיין לא קיים מחזור דם בעובר ואין עדיין התפתחות איברים. חשיפה בשלב זה אפילו לטרטוגן ידוע, לא תגרום בדרך כלל לנזק בעובר. בנוסף, היות ובשלב זה העובר בנוי מתאים בעלי יכולת התחדשות מיוחדת, במידה וישנה פגיעה כלשהי בהתפתחות העובר, תאים אלו עשויים לתקן את הפגיעה. במידה והנזק בלתי הפיך, תתרחש הפלה טבעית. על כן, חשיפה בשלב זה עלולה לגרום להפלות. ידוע כי אחוז די גבוה של ההריונות מסתיים בהפלות סםונטניות בשלב מוקדם זה להריון, בשעה שלעתים האישה אפילו איננה יודעת על הריונה.
2. ימים 17-60 לאחר ההפריה- התקופה בה מתפתחים רוב האיברים העובריים, על כן חשיפה בשלב הזה של התפתחות העובר עלולה לגרום למומים מולדים רציניים באיברים הנמצאים בעת החשיפה בשיא התפתחותם. בנוסף, חשיפה בשלב זה עלולה לגרום למות עובר. לעתים, בהתאם לחומר, החשיפה יכולה גם לגרום למומים קלים, לעיכוב גדילה ושינויים בתפקוד מערכת העצבים.
3. שליש שני ושלישי של ההריון- בתקופה זו, רוב האיברים של העובר כבר נוצרו ועל כן לא צפוי נזק טרטוגני קלאסי לעובר. אולם חשיפות שונות יכולות לגרום למות עובר, עיכוב גדילה תוך רחמי, מומים בשיניים באברי החוש ובאיברי המין, וכן שינויים התנהגותיים ושינויים בתפקוד מערכת העצבים המרכזית (ירידה ברמות ה-IQ והפרעות התנהגות).
סוגי הגורמים הטרטוגניים
גורמים טרטוגניים המוכרים בבני אדם הינם רבים ומגוונים. עיקרם מתומצת בזאת:
1. גורמים פיזיקליים כגון קרינה מייננת (קרינת רנטגן וקרינה של חומרים רדיואקטיביים בכמויות גדולות, מעבר לכמויות הנהוגות בבדיקות הדמייה לצרכים רפואיים), היפוקסיה (ירידה בכמות החמצן המועברת מהאם לעובר) והיפרטרמיה (עלייה משמעותית בחום הגוף באם, מעל 39 מעלות צלסיוס לפחות למספר שעות ברציפות).
2. גורמים זיהומיים: מדובר במחלות זיהומיות שונות אצל האם, הנגרמות על ידי וירוסים, טפילים או חיידקים. גורם המחלה צריך לעבור לעובר ולגרום אצלו להדבקה. חלק מגורמי מחלה אלו, במיוחד מספר וירוסים, עלולים לגרום לנזק קשה לעובר האדם. דוגמה לכך הינו וירוס האדמת המוכר מזה למעלה מ 50 שנה במזיק לעובר האדם או וירוס ציטומגלי.
3. מחלות אימהיות: בדרך כלל גורמות מחלות אלו באם למעבר של חומרים שונים לעובר אשר יכולים להזיק לו. כך למשל במחלה התורשתית פנילקטונוריה (PKU). כאשר האם חולה ואיננה שומרת על דיאטה יכולות לעבור כמויות גדולות של החומצה האמינית פניל אלנין ולגרום אצלו לנזק מוחי. חומר זה אינו מזיק למח של מבוגרים.
4. גורמים אימונולוגיים: קיימות הפרעות חיסוניות שונות באם היכולות לגרום לנזק לעובר המתפתח כגון מחלות אוטואימוניות (מחלת כמו לופוס אריטמטוזוס ותסמונת אנטיפוספוליפידית) בה מתפתחים נוגדנים כנגד רקמות שונות. נוגדנים אלו יכולים לפגוע בעובר המתפתח ובשלייה. תופעות ידועות יותר הינן חוסר התאמת דם בין האם לעובר, מעבר נוגדנים כנגד Rh או ABO דרך השליה והרס כדוריות הדם העובריות.
5. עקה חימצונית מוגברת: לעובר בעקר בחצי הראשון של ההריון (תקופת האורגנוגנזיס) יכולת נמוכה יחסית לנטרל נגזרות חמצן פעילות (רדיקלים חפשיים של חמצן). לכן, בכל מצב בו יצירת נגזרות החמצן הפעילות מוגברת, עלול העובר להיפגע מאחר ונגזרות אלו עלולות לחמצן שומנים וחלבונים ולפגוע ב DNA העוברי ובכך לגרום, בין היתר, מוות מוגבר של תאים עובריים. קרינת רנטגן בכמויות גדולות, שתיה מרובה של אלכוהול, היפוקסיה וסוכרת אצל האם הם מהגורמים המעלים את העקה החימצונית הן באם והן בעובר, ולכן עלולים לגרום לנזק בעובר.
6. גורמים כימים ותרופות: קבוצת חומרים זו זוכה למרב ההתעניינות בתחום הטרטולוגיה, מאחר והיא כוללת חומרים המשמשים בתעשייה, בחקלאות וכמובן ברפואה. עיקר ההתעניינות, מטבע הדברים, הינה בתרופות והשפעתן האפשרית על העובר. בין החומרים הכימיים המוכרים כטרטוגניים מצויים עופרת, מלחי כספית, חד תחמוצת הפחמן ורעלים שונים. בין התרופות הטרטוגניות אנו מוצאים תכשירים אנטיאפילפטיים, תכשירים לטיפול בגידולים ממאירים, רטינואידים וחומרים אחרים, אך על כך עוד ידובר בהרחבה בהמשך.
7. פגיעות שליתיות: פגיעות אלו גורמות לליקוי בהעברת חמצן, חמרי מזון וחמרים חשובים אחרים לעובר המתפתח, ובעקבות כך לנזקים בעובר הכוללים הפרעות גדילה, מוות תוך רחמי ולעתים מומים מולדים.
8. גורמים באב הפוגעים בעובר: בכך נחשדו עישון, חשיפה לחומרי הרדמה, סמים ותרופות מסוימות. חשיבותם כנראה משנית בשל העדר חשיפה ישירה של העובר, אלא אם כן מצויים ריכוזים גבוהים של חומר בנוזל הזרע וזה מועבר דרך הנרתיק לעובר. אפשרות אחרת היא כמובן פגיעה בתאי הזרע הגורמים לליקויים בהתפתחות העובר.
כעקרון, בעבודה עם חומרים כימיים ותרופות תוך נקיטת אמצעי הזהירות המקובלים, אפשר להניח כי החשיפה הנה לכמויות קטנות שאין בהן כדי לגרום לנזק כל שהוא לעובר המתפתח. מאידך, ישנן מספר קטן של תרופות עם סיכון גבוה במיוחד לעובר, ועל כן, למרות אמצעי הזהירות יש לשקול מניעת החשיפה התעסוקתית אליהן כאמצעי זהירות שמא תתפתח בעיה כל שהיא במקום העבודה, ואז האם והעובר יחשפו למנות גבוהות מהמותר. על כן רצוי להתייחס לחשיפה לחומרים אלו בזהירות מירבית, ולעיתים, להימנע כליל מלהיחשף אליהם.
ה – FDA (Food and Drug Administration) בארה"ב נוהג לחלק את התרופות השונות בהריון לקטגוריות לפי דרגת הסיכון התיאורטי או המוכח לעובר.
החלוקה הנה כדלקמן (1):
קטגוריה A: מחקרים בבני אדם ובחיות לא הראו סכנה כל שהיא לעובר המתפתח.
קטגוריה B: מחקרים בחיות לא הראו נזק לעובר אך אין מידע בבני אדם, או שלמרות נזק אפשרי לעוברי חיות, הראו מחקרים בבני אדם שאין נזק.
קטגוריה :C אין מחקרים בחיות ובבני אדם, או שמחקרים בחיות הראו נזק ואין מספיק מחקרים בבני אדם כדי לשלול או לאשר נזק לאדם. מומלץ אז לטפל רק כאשר יש צורך רפואי ברור. חלק גדול מהתרופות החדשות שאין עמן נסיון בבני אדם נכנסות לקטגוריה זו.
קטגוריה D: ישנם נתונים בבני אדם על נזק אפשרי, אך התועלת מנטילת תרופות אלו מרובה מאחר ואין להם תחליף (למשל תכשירים אנטיאפילפטיים).
קטגוריה X : ישנן הוכחות ברורות לפעילות טרטוגנית בבני אדם ובחיות. במידה והטיפול בהם איננו נדרש להצלת חיים או כטיפול במחלה קשה (כגון תרופות אנטיסרטניות) אין להשתמש בהם בהריון. לכן יש, ככל האפשר, להימנע מחשיפה לחמרים אלו בהריון.
באירופה לא נהוגה חלוקה זו של התרופות לגבי שימושן בהריון, והחלוקה האמריקאית שנויה במחלוקת אפילו בין חוקרים אמריקאיים מאחר והיא מסתמכת יותר מדי על המלצות היצרנים ואיננה מתעדכנת בזמן.
הנקה וחשיפת התינוק לחמרים כימיים ותרופות העוברות בחלב
יש להדגיש כי גם נשים מיניקות צריכות להימנע מחשיפה לחלק מהחמרים הכימיים והתרופות, שכן מרביתן עוברות לחלב ועלולות להגיע לתינוק היונק. הקף ההעברה לחלב תלוי בטיב החומר, ויש להתייחס לכל חומר בנפרד. יש לציין, אבל, כי נטילת חלק ניכר מהתרופות תוך כדי הנקה מותרת, ואין סכנה לגרימת נזק לתינוק. אמצעי זהירות יעיל הוא לקחת את התרופה מייד בסיום ההנקה ולחכות 3-4 שעות לפני ההנקה הבאה.
החלוקה לקטגוריות X, D-A מופיעה גם בספרות המקצועית על תרופות בהריון (3-1).
יש לציין כי החלוקה של FDA הנה חלוקה גורפת, ואיננה מתחשבת בתקופת מחצית החיים של התרופה, זמן החשיפה בעת ההריון, משך החשיפה והכמויות אליהן האישה נחשפת. כל אלו הנם מרכיבים חשובים ביותר בהערכת מידת הסיכון לפגיעה בעובר בעקבות חשיפת האם בהריון. לכן נראה כי גם במקרה של טיפול בתרופות שבקטגוריה D (אותן יש לתת בהריון רק אם התועלת לאישה גבוהה ממידת הנזק הפוטנציאלי לעובר) יכולה האישה ההרה לקחת חלק לא מבוטל של התרופות, והדבר תלוי בסוג התרופה, במינון ובשלב ההריון בו נלקחת התרופה.
בהמשך מובאות מרבית הדוגמאות לתרופות מקטגוריה X ו Dשיש להימנע מנטילתן בהריון במידה והדבר אפשרי מבחינת בריאות האישה. יש גם לזכור כי במקרים רבים ניתן להחליף תרופה מזיקה לעובר בתרופה פחות מזיקה ובעלת אותה פעילות רפואית. רצוי, כאשר אישה לוקחת תרופה העלולה להזיק לעובר (כגון רבות מהתרופות נגד אפילפסיה), לתכנן את הכניסה להריון כדי להחליף, במידת האפשר, את התרופה לפני הכניסה להריון.
תרופות טרטוגניות:
תלידומיד
התלידומיד שווק לראשונה בשנות ה-50 של המאה הקודמת במדינות אירופה ובארה"ב, כתכשיר נוגד הקאות במהלך ההריון. למרות שיעור המומים הגבוה (20-30%) ההשפעה הטרטוגנית של התלידומיד נחשדה רק ב-1961, והיא תוארה במקביל בגרמניה ובאוסטרליה ואחר כך במדינות רבות אחרות, ובעקבות הפרסומים התכשיר הוצא אז מהשוק.
דפוס המומים אשר יוחס לתלידומיד כלל מומים חמורים כמו העדר אפרכסות וחירשות, מומים בשרירי הפנים והעיניים, חוסר או היפופלזיה של האמה ו/או הזרועות, חוסר של גפיים תחתונות, מומי לב, מעיים, רחם וכיס המרה. סוג המום תלוי בשלב ההתפתחותי של העובר בעת חשיפת האם לתרופה, כאשר התקופה הקריטית הינה 27-40 יום לאחר ההפריה.
כיום, השימוש בתלידומיד זוכה לעדנה מחודשת בעקר בשל תכונותיה האנטי-דלקתיות והאנטי אימוניות. התרופה נמצאה יעילה בטיפול בצרעת, ובמחלת אימונולוגיות שונות כמו מחלת בכצ`ט, מחלת השתל כנגד המקבל, טרשת נפוצה איידס ועוד. לכן, יש להיות ערניים לגבי השימוש בתרופה בקרב נשים בגיל הפוריות. לאחרונה כבר תוארו בברזיל מספר מקרים של מומים קשים בתינוקות שנולדו לנשים שטופלו בטלידומיד בהריון.
רטינואידים
הרטינואידים הינם קבוצה של תרופות המופקות מחומצה רטינואית (ויטמין A), המשמשות לטיפול במחלות עור שונות. מאחר והתרופות מקבוצה זו אינן קשורות לטיפול במחלות קשות ומסוכנות, רצוי להימנע מהשימוש בהן כל אימת שאישה מתכננת כניסה להריון.
ויטמין A בכמויות גדולות
כבר בשנות ה-50 נמצא קשר בין מתן ויטמין A במינונים גבוהים לבעלי חיים במהלך ההריון ומומים מולדים. המומים כללו מומים של מערכת העצבים המרכזית, גפיים, לב ותימוס.
בתחילה, פורסמו בבני אדם דיווחי מקרים על מומים של מערכת דרכי השתן לאחר שימוש אימהי יומי של 25,000-40,000 יחידות ויטמין A, ומומים של מערכת העצבים המרכזית לאחר שימוש יומי במינונים של כ 150,000 יחידות. מומים אחרים (בפנים, חיך לב ואוזניים) נראו לאחר שימוש של 25,000 ויותר יחידות ביום.
במחקר מבוקר אשר נעשה בקרב 22,000 נשים, נמצא שויטמין A במינון של עד 10,000 יחידות ליום, אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים באדם. לכן, הסכנה היא רק בשימוש במינונים גבוהים, מהם יש להמנע בהריון. בויטמינים ותוספי המזון אותם נהוג לקחת בהריון, כמות הויטמין A היומית קטנה בדרך כלל מ 5,000 יחידות, ולכן אין בהם כל סיכון לעובר במתפתח.
איזוטרטינואין (13-cis-retinoic acid)
איזוטרטינואין הינו תכשיר נפוץ לשימוש לטיפול באקנה ובבעיות עור שונות. יצוין כי מלכתחילה, לאור ממצאים בחיות מעבדה, נחשדו תרופות אלו כטרטוגניות. ואמנם בשנות השמונים המוקדמות, הופיעו דיווחי מקרים ראשונים על הטרטוגניות האפשרית של איזוטרטינואין, דפוס המומים היה זהה לאלו שנצפו בבעלי החיים.
השימוש בתרופה זו במהלך ההריון עלול לגרום למומים שונים הכוללים הידרוצפלוס (הרחבת חדרי המוח עקב הצטברות נוזל) ומיקרוצפליה (היקף ראש קטן, לרוב עקב פגיעה במוח) וכן מומים באוזניים, פנים וגפיים. התקופה הקריטית הינה בחשיפה בשבועות 3-5 לאחר ההפריה, כאשר בתקופה זו, הסיכון המוחלט למומים מוערך בכשליש מכלל החשיפות. פרט לכך, חשיפה לאיזוטרטינואין מגבירה באופן ניכר את הסיכון להפלות ספונטניות כמו גם ללידה מוקדמת. בנוסף, איזוטרטינואין, עלול לגרום גם להפרעה התפתחותית אשר נצפתה בכמחצית מהילדים אשר נחשפו לתכשיר תוך רחמית, גם כאשר לא נצפה מום אנטומי.
:Etretinate
זהו תכשיר הניתן לטיפול בפסוריאזיס. התכשיר מאוחסן בגוף ברקמות שומן וזמן מחצית החיים שלו ארוך במיוחד, כאשר ניתן למצוא מטאבוליטים של התרופה (acitretin) בדם, גם כשנתיים לאחר השימוש בה. דפוס המומים דומה לזה שתואר עם איזוטרטינואין עם מעורבות שכיחה יותר של מומי גפים ושכיחות נמוכה יותר של מומי מערכת העצבים המרכזית, מומי לב, פנים ותימוס.
המלצת החברה היא להימנע מניסיון להרות, לפחות שנתיים מתום הטיפול.
Acitretin:
זהו אנלוג חומצי של Etretinate, אשר משמש בטיפול בפסוריאזיס, אולם שלא כמו Etretinate, חומר זה מתפנה הרבה יותר מהר מהגוף, ולכן התכשיר נחשב כתחליף ל- Etretinate. בתחילת שנות התשעים נמצא, אבל, ש- Acitretinיכול לעבור מטאבוליזם ל- Etretinate , ולכן שימוש מתמשך בו עדיין מהווה מקור דאגה בקרב נשים בגיל הפוריות.
משחות רטינואידים במתן מקומי, ככל הנראה אינם טרטוגניים, אולם אין מספיק עדויות מן הספרות על הבטיחות של השימוש בהם במהלך ההריון. על כן רצוי להימנע מהשימוש בהם במהלך ההריון.
תרופות כימותראפיות (אנטיסרטניות)
(גידולים ממאירים במהלך ההריון הינם נדירים יחסית. רוב התכשירים הכימותראפיים חוצים את השלייה ועלולים לגרום לנזקים שונים בעובר המתבטאים, בין היתר, בלויקופניה, טרומבוציטופניה (מיעוט כדוריות דם לבנות וטסיות דם) ולשטפי דם קשים בעובר המתפתח.
השימוש בתרופות כימותראפיות בשליש הראשון להריון כרוך בתוספת סיכון משמעותית למומים מולדים בעובר וכן לשכיחות גבוהה של הפלות ספונטניות. שילוב של תרופות כימותרפיות, מגביר סיכון זה באופן משמעותי. ככלל יש לציין כי בקרב הילודים אשר נחשפו לכימותראפיה ברחם, לא נצפה סיכון מוגבר להופעת ממאירויות או תפקוד קוגנטיבי ונוירוהתפתחותי לקוי, כמו גם הפרעות פוריות. להלן התרופות החשובות בקבוצה זו:
ציקלופוספמיד: ציקלופוספמיד הינו תכשיר המשמש בכימותרפיה וכמדכא של מערכת החיסון.
בחשיפה לציקלופוספמיד בשליש הראשון של ההריון, נצפתה עלייה בשכיחות מומי שלד, חיך, גפיים ועיניים. שימוש בשליש השני והשלישי של ההריון לא הראה עליה בשכיחות מומים אלו, אולם כן נצפתה פנציטופניה (מעוט כדוריות דם), ועיכוב גדילה תוך רחמי. קיים גם חשש לעיכוב התפתחותי.
במחקר אשר עקב אחר נשים בגיל הפוריות בצוות הרפואי אשר הכינו את התכשירים הללו לשימוש, ונחשפו בשוגג לכמויות משמעותיות של ציקלופוספמיד, נראה גם קשר להפלות מוקדמות.
נוגדי חומצה פולית:
חומצה פולית חשובה בתהליך ההכפלה של חומצות גרעין, ולכן אנטגוניסטים לחומצה פולית (מעכבי האנזים דה-הידרופולאט רדוקטאז), יכולים לגרום להתפתחות לקויה של העובר. בנשים אשר נוטלות תרופות אלו באופן קבוע, יש להמליץ על נטילת חומצה פולית במינון של 5 מ"ג ליום, החל מחודש לפני הכניסה להריון ובמהלך חדשי ההריון הראשונים. בין נוגדי החומצה הפולית החשובים נמצאים אמינופטרין ומטוטרקסט. אמינופטרין איננו בשימוש קליני כבר שנים רבות, ולכן הוא לא יידון כאן.
מתוטרקסט:
תרופה זו משמשת כטיפול נגד סוגי סרטן מסוימים ובשנים האחרונות גם כתרופה אימונוסופרסיבית. הטרטוגניות של מטוטרקסט במהלך ההריון, נצפית כיום בעיקר כאשר נעשה שימוש בתרופה, במינון גבוה, לסיום הריונות שמחוץ לרחם, או כטיפול אנטיסרטני.
המומים האופיינים ביותר לאחר חשיפה למטוטרקסט הינם עיניים בולטות, אוזניים במנח נמוך, גשר אף רחב, מומים וחסרים בגפיים, כמו גם מומים של מערכת העצבים המרכזית כולל עיכוב התפתחותי ניכר.
בשנים האחרונות הלך וגבר השימוש במינונים נמוכים של מטוטרקסט אשר ניתן, לרוב, 1-2 פעמים בשבוע כטיפול אימונוסופרסיבי למחלות אוטואימוניות שונות. המידע המצטבר בנושא מראה כי כנראה מטוטרקסט במינונים הנמוכים, במיוחד אם הוא לא ניתן מידי יום, איננו מזיק לעובר המתפתח. יחד עם זאת מומלץ בכל זאת להפסיק טיפול זה בהריון, במידה והדבר אפשרי מבחינה קלינית.
תרופות אנטיאפילפטיות (נוגדי פרכוסים) בהריון
מחלות פרכוסיות, מופיעות בכחצי אחוז מהנשים ההרות. התקף אפילפטי במהלך ההריון הינו מצב מסוכן הן לעובר והן לאם. מצב זה יכול לגרום להיפוקסיה וחמצת בעובר ולכן אף לגרום למות העובר.
ההריון יכול לגרום לעליה בתדירות ההתקפים האפילפטיים בשל ירידה של ריכוז התרופה בדם האם, ועל כן ישנה חשיבות רבה במתן הטיפול האנטיאפילפטי בהריון. לעתים יש להתאים את המינון בהתאם לרמות בדם.
תכשירים אנטיאפילפטיים רבים הינם טרטוגנים בבני-אדם, כאשר המנגנון הטרטוגני אינו ברור דיו.
הטיפול הטוב ביותר באישה עם התקפי אפילפסיה, יהיה שימוש בתכשירים אנטיאפילפטיים במינון האפקטיבי הנמוך ביותר, בשילוב עם חומצה פולית במינון גבוה (5 מ"ג). ידוע גם שבשילוב תרופתי של מספר תרופות אנטיאפילפטיות, שכיחות המומים עולה בהשוואה לשימוש בתכשיר יחיד. במידת האפשר אין להשתמש בתרופות אנטיאפילפטיות כטיפול במחלות נפש מאחר ובמצב זה ניתן לרוב להשתמש בתרופות אחרות שאינן מזיקות לעובר. להלן סקירה קצרה על התרופות האנטיאפילפטיות הנמצאות בשימוש נרחב.
Carbamazepine (Tegretol)Carbamazepine
משמשת כתרופה אנטיאפילפטית וכן כמייצבת מצב רוח, ולכן היא גם בשימוש פסיכיאטרי. נטילתה בשלב יצירת האיברים מעלה את הסיכון למומים מולדים בכלל (3-5%), ולמומים של הצינור העצבי בפרט (0.5-1%). חשיפה לתרופה זו במהלך ההריון יכולה לגרום לתסמונת אופיינית המתבטאת בשינויים אופיניים אם כי קלים יחסית, במבנה הפנים. כמו כן היא מעלה את שכיחות מומי הלב, הגפיים, מערכת העצבים המרכזית שפה ו/או חיך שסועים. בנוסף, קיים גם חשש אצל מיעוט הילדים לעיכוב נוירו התפתחותי לאחר הלידה.
Valproic acid
חומצה וולפרואית משמשת כתרופה אנטיאפילפטית וכן כמייצבת מצב רוח. חשיפת העובר לחומצה ולפרואית בשליש הראשון של ההריון מעלה את הסיכון למומים מולדים בכלל בכ 3-8%, ובאופן מיוחד מומים של הצינור העצבי (meningomyelocele ב % 2-4), הקיימים בעיקר באזור המותני צולבי (lumbosacral). בנוסף תוארה גם עליה בשכיחות שסעים באיזור השפה והחיך, מומי לב וכלי דם גדולים ומומים של מערכת המין והשתן.
ישנה תסמונת אופיינית לחשיפה זו הכוללת מצח גבוה, מפתח עיניים צר, אף ופה קטנים ואוזניים נמוכות. נראה כיבעקר מינון של 1,000 מ"ג ומעלה מגביר את הסיכון למומים אלו, ומינונים קטנים יותר פחות מזיקים לעובר. בנוסף, ישנן עדויות מצטברות על עיכוב נוירו התפתחותי במיוחד אצל הילדים שנולדו עם התסמונת האופיינית.
נגזרות הידנטואין(Phenytoin)
פניטואין הינה תרופה אשר נמצאת בשימוש רחב ויעילה כטיפול ברוב סוגי הפירכוסים. ילודים לאימהות אשר נחשפו לפניטואין במהלך ההריון הראו מספר מומים מולדים בעיקר בלב ובכלי הדם הגדולים וכן שסעים בשפה ובחיך ומומים של דרכי השתן. תוספת הסיכון למומים מולדים לאחר חשיפה במהלך ההריון מוערכת בכ- 5-10%. ישנה תסמונת עוברית אופיינית (תסמונת הידנטואין) הכוללת שינויים קלים במבנה הפנים (אף קצר וסולד, גשר אף נמוך, קפלים אפיקנטליים, שינויים במבנה ומנח האפרכסות ושפה עליונה ארוכה ודקה) , תת-התפתחות של קצות האצבעות והציפורניים, עיכוב גדילה תוך רחמי, מומי לב וכלי דם גדולים וכן פגיעה התפתחותית.
Phenobarbital
פנוברביטל הינה תרופה ששייכת למשפחת הברביטורטים ונעשה בה שימוש למניעת פרכוסים בחלק מהנשים עם אפילפסיה. במחקר אשר כלל 1,415 נשים אשר נחשפו לפנוברביטל בשליש הראשון להריון, נמצאה בילודים עליה בשכיחות מומי הלב . במחקרים אחרים, נראתה עליה בשכיחות מומים באופן כללי (לב וכלי דם, שסעים בשפה ובחיך(, אולם שינויים אלו נצפו בעיקר בקרב ילודים לאימהות אשר השתמשו הן בפנוברביטול והן בפניטואין. נראה שהחשיפה בהריון לתכשיר זה גם יכולה לפגוע בהתפתחותם של חלק קטן של התינוקות לאחר הלידה.
Lamotrigine
למוטריגין הינו תכשיר אנטי אפילפטי חדש יחסית. הניסיון איתו בהריון בבני אדם מוגבל אך בסה"כ מרגיע וכאשר הוא ניתן כתרופה יחידה ובמינון עד 200 מ"ג ביום, לא ניצפתה עליה בשכיחות מומים מולדים.
באחד ממרכזי הרישום של התרופה (registry) בארצות הברית, נראתה עליה בסיכון לשסעים בשפה ובחיך, אולם ממצא זה עדיין לא הובהר. מהנתונים הקיימים עד היום, נראה כי לטיפול בלמוטריגין בהריון יש פחות סיכון למומים מולדים בהשוואה לטפול בתכשירים האנטיאפילפטיים הותיקים. אין מספיק מידע לגבי השפעה אפשרית על ההתפתחות.
תרופות המשמשות לטיפול פסיכיאטרי:
ליתיום Lithium carbonate)): תכשיר זה הוכנס לשימוש כטיפול בחולים במחלה מניה-דפרסיה, במיוחד לשלב של המניה, לפני למעלה מ 50 שנה. ב-1968, הוקם בדנמרק מרכז רישום בינלאומי אשר עקב באופן רטרוספקטיבי אחר יילודים שנולדו לאחר חשיפה תוך רחמית לליתיום בשליש הראשון להריון. הסתמנה עליה בסיכון למומי לב, בעיקר מום על שם אפשטיין (Ebstein’s anomaly). מאידך, במחקרים אחרים אשר עקבו באופן פרוספקטיבי אחרי הריונות אצל נשים שטופלו בליתיום, לא נמצאה עלייה כללית בסיכון למומי לב אולם כן נצפו מקרים בודדים של Ebstein’s anomaly. כיום, הסיכון הנוסף למומי לב בעוברים לנשים אשר מטופלות בליתיום, מעבר לקיים באוכלוסייה הכללית, מוערך בפחות מ-1%. עם זאת, מומלץ לכל אישה אשר נוטלת ליתיום במהלך ההריון לבצע בשליש השני להריונה סקירת מערכות מורחבת בדגש על הלב וכן בדיקת אקו לב עובר. כמו כן, מומלץ מעקב אחר היילוד בימים הראשונים לחיים, בשאלה של תופעות לוואי חולפות בשל אפשרות לתופעת גמילה, במידה והתרופה נלקחת בסוף ההריון.
SSRIs
התרופות מקבוצה זו נמצאות בשימוש נרחב בפסיכיאטריה. בעבר, נעשו מחקרים רבים לגבי הבטיחות של תרופות ממשפחת ה- SSRI במהלך ההריון, ולא נמצאה עליה בשכיחות מומים מעבר לשכיחות הבסיסית באוכלוסייה רגילה. לאחרונה היו מספר מחקרים אשר הראו על עלייה אפשרית בשכיחות מומי הלב בקרב ילודים לאימהות אשר נטלו בתחילת ההריון שתיים מהתרופות ממשפחה זו ( FLUOXETINE, PAROXETINE). כיום לא ברור עד כמה יש לממצא זה משמעות סטטיסטית. הממצאים נראו בעיקר בקרב נשים אשר עישנו 10 סיגריות ומעלה ליום במהלך השליש הראשון של ההריון. ממצאים אלו עדיין נמצאים בויכוח, ואינם חד משמעיים. אין לכן להתייחס לתרופות אלו כאל תרופות טרטוגניות, ויש להמשיך לקחתן בהריון במידה ויש בהן צורך. בחלק מהתינוקות נצפות תופעות לוואי בימים הראשונים לאחר הלידה, אך הן חולפות בדרך כלל במהירות.
תרופות אחרות לשימוש פסיכיאטרי
התרופות הנמצאות כיום בשימוש פסיכיאטרי שייכות לקבוצות שונות כמו בנזודיאזפינים, פנוטיאזינים ותרופות אחרות, חדישות יותר. כעקרון יש לציין שאין כל עדות להשפעה טרטוגנית של תרופות אלו, למעט תופעות גמילה המופיעות בחלק מהתינוקות וחולפות לרוב אפילו ללא טיפול. אין מספיק מידע לגבי האפשרות לגרום לעיכוב נוירו-התפתחותי בילדים שנחשפו לתרופות אלו ברחם אולם תוצאות מעט המחקרים הקיימים מעודדות מאחר ותופעות כאלו, בדרך כלל, לא נצפו. המסקנה העיקרית היא שיש להמשיך את הטיפול בתרופות בשימוש פסיכיאטרי במהלך ההריון, תוך התייעצות עם הרופא המטפל.
אלכוהול, עישון וחומרים ממכרים:
ככלל, עוברים מרבית החמרים הממכרים לעובר ועלולים להזיק לו. יחד עם זאת, טיב הנזקים ועצמתם תלוי בחומר בו משתמשים ובכמויות אליהן נחשף העובר. חלק מהחמרים גם מעורר התפתחות של תסמונת גמילה, הדורשת לעתים התערבות רפואית משמעותית.
אלכוהול
ההשפעה של שתיית אלכוהול במהלך ההריון מגוונת ותלויה בגורמים שונים כמו כמות האלכוהול ותיזמון צריכתו. חשיפה כרונית לכמות גבוהה של אלכוהול (2 גרם אלכוהול נקי ליום לק"ג משקל גוף) בשלב יצירת האיברים, כרוכה בסיכון משמעותי לתסמונת האלכוהול העוברית (FAS - fetal alcohol syndrome). תסמונת זו מאופיינת בעיכוב גדילה תוך רחמי, הקף ראש קטן, תווי פנים אופייניים (גשר אף שטוח, מפתח עפעפיים צר, שפה עליונה דקה, לסת תחתונה קטנה), פגיעה במערכת העצבים המרכזית וכן פגיעה התפתחותית (פיגור שכלי ובעיות התנהגותיות). לעיתים, מופיעים גם שפה וחיך שסועים ומומי לב כחלק מהתסמונת. התסמונת המלאה מופיעה בפחות מ 10% מהעוברים החשופים לכמות זו של אלכוהול.
בחשיפה של העובר לכמויות בינוניות של אלכוהול בשליש הראשון להריון (שתיית מספר משקאות אלכוהוליים בכמות גדולה בשבוע, או שתייה חד פעמים של הרבה משקאות אלכוהוליים באותו האירוע- binge) drinking) והופעת סימני שכרות, ישנה תופעה הנקראת Fetal alcohol effects, המערבת הפרעות התנהגותיות, הפרעה בגדילה התוך רחמית, וכן השפעות נוירוהתפתחותיות שליליות אך ללא שינויים הצורה האופייניים במבנה הפנים. תופעה זו שכיחה יותר מאשר התסמונת המלאה.
עישון סיגריות
סיגריות מכילות ניקוטין, CO, קדמיום ומספר רב של חומרים רעילים נוספים. לעישון במהלך ההריון, ישנן השפעות מזיקות על העובר. ההשפעה העיקרית והעקבית של עישון הינה עיכוב גדילה תוך רחמי, והתינוקות נולדים במשקל הנמוך בכ 200 גרם בהשוואה לילודים לאימהות לא מעשנות. הירידה במשקל גדולה יותר ככל שמספר הסיגריות היומי גבוה יותר. הפסקת העישון במהלך החצי השני של ההריון מבטלת השפעה זו.
במרבית המחקרים לא נמצאה עדות לכך שעישון סיגריות מעלה את השכיחות למומים מולדים. עם זאת, חלק מהעבודות תומך בקשר חלש בין עישון בתחילת הריון לבין שסעים באזור החיך והשפה.
במספר מחקרים נצפתה עליה בשיעורי סיבוכי ההריון בקרב נשים מעשנות. סיבוכים אלו כללו הריונות מחוץ לרחם, הפלות ספונטניות, רעלת הריון, לידות מוקדמות, היפרדות שלייה ומות עובר תוך רחמי. כמו כן ישנם יותר ויותר דווחים על הפרעות נוירוהתפתחותיות בין ילדים שנולדו לאמהות מעשנות, בעקר עליה בשכיחות הפרעות ריכוז וקשב וליקויי למידה.
קוקאין
בדיווחים שונים, תוארה עלייה בשכיחות מומים מולדים בקרב ילודים לאימהות אשר עשו שימוש בקוקאין במהלך ההריון. מומים אלו כללו מומים במערכת המין והשתן, מומי לב, מומי גפיים ובעיקר מומים של מערכת העצבים המרכזית. פרט לכך, נמצא ששימוש בקוקאין בהריון מעלה את השכיחות של סיבוכי הריון כגון, הפלות, מות עובר תוך רחמי, לידה מוקדמת, פקיעה מוקדמת של קרומים, משקל לידה נמוך, הקף ראש נמוך, הפרדות שליה ויתר לחץ דם, וכן עלייה בהיארעות דימומים מוחיים בתקופה סביב הלידה וביילוד. יש גם עליה בשכיחות מות עריסה. בחלק מהילודים, נצפתה אף תסמונת גמילה לאחר הלידה ופגיעה נוירוהתפתחותית.
יש לציין כי קיימת בעייתיות מתודולוגית במחקרים אלו שכן, לא תמיד ניתן ליחס את המומים והסיבוכים המילדותיים לשימוש בקוקאין, מאחר ואורח החיים של נשים הצורכות קוקאין כולל שימוש בחומרים ממכרים אחרים, תזונה לקויה, מעקב הריון חלקי, עישון, וגורמי סיכון נוספים.
הן אלכוהול בכמויות גדולות והן קוקאין מגבירים את העקה החימצונית בעובר. עליה בעקה החימצונית נחשבת כאחד המנגנונים האחראיים לפגיעות בעובר.
הרואין
הרואין, הוא אופיאט נרקוטי, והשפעותיו דומות לאלו של מורפין. מרבית המכורים לסמים בארץ משתמשים בהרואין. בניגוד לקוקאין ולאלכוהול, שימוש בהרואין ובאופיאטים אחרים, ככל הנראה, לא גורם לעלייה בשכיחותם של מומים מולדים. אולם סיבוכי הריון כגון עיכוב גדילה תוך רחמי, לידה מוקדמת, משקל לידה נמוך, תופעות גמילה ומוות פרינטאלי נמצאים בשכיחות גבוהה בקרב ילודים לאימהות אשר השתמשו בהרואין במהלך ההריון.
כמו כן, בקרב ילודים שנחשפו להרואין בתקופה התוך רחמית, נמצאה עלייה נכרת ביותר בשכיחות הפרעות ריכוז וקשב עם/ללא היפראקטיביות ( .(ADHD העלייה בשכיחות הפרעות אלו נצפתה גם אצל ילדים אשר גדלו בבתים שבהם ההורים המגדלים אותם אינם משתמשים בסמים, ומצבם הסוציו אקונומי טוב (ילדים שנמסרו לאימוץ). קיימת גם הפחתה מסוימת ביכולת השכלית וביכולות הלמידה.
מריחואנה
המרכיב הפעיל במריחואנה - (Tetrahydrocannabinol-THC ) במינונים גבוהים הינו טרטוגן בבעלי חיים, אולם בבני אדם, לא נמצא כל קשר בין חשיפה למריחואנה בהריון ועלייה בשכיחות מומים מולדים, מה גם שברוב המחקרים לא נצפתה ירידה במשקל הילוד. יש לזכור כי לרוב השימוש במריחואנה איננו מתמשך, ולכן ההשפעה על העובר, אם היא אפילו קיימת, הנה מועטה. לאחרונה התברר כי שימוש מוגבר במריחואנה בהריון מעלה באופן ניכר את שכיחותן של הפרעות ריכוז וקשב ואפילו גורם להפחתה מסוימת ביכולת השכלית.
חומרים מוטגניים
חומרים מוטגניים הם חומרים העלולים לגרום לשינויים ב – DNA ובכך להכניס שינויים גנטיים העלולים לגרום למומים מולדים.
חלק מהחומרים הציטוטוקסים המשמשים כטיפול בגידולים הם חומרים מוטגניים בפוטנציה. כך גם קרינה מייננת וכן, כנראה, קרינה אולטרה סגולה (UV). ההשפעות של תכשירים מוטגניים אינן קשורות להריון, אלא יכולות להיות במהלך החיים, וכאן מתעוררת הסוגיה של עבודת נשים וגברים עם חומרים אלו.
רוב הנתונים על מוטגניות הנם בתנאי מעבדה או בחיות מעבדה. מעטים מאוד הנתונים החד משמעיים בבני אדם. גם לאחר הפצצות האטומיות בהירושימה ונגסקי (בהם השתחררה כמות גדולה של קרינת גמה-קרינה מייננת) לא ניתן היה להוכיח עליה בשיעורי מוטציות בבני אדם. נמצא, אבל, כי חלק מהחומרים המוטגניים גם גורמים, בתנאי מעבדה, לעלייה בשכיחות שברים כרומוזומליים, ולכן מקובל לעתים לבצע בדיקות כרומוזומים בעובר (במי השפיר) בהריון אצל נשים שנחשפו שנים לחמרים מוטגניים.
תכשירים הפוגעים בפוריות
הפגיעה בפוריות על ידי תכשירים אנטיסרטניים, קרינה מייננת וחמרים כימיים שונים כולל (כנראה) מםפר חמרי הדברה, שכיחה יותר בגברים מאשר בנשים והיא מוכחת רק בעקבות חשיפה לרמות גבוהות של החמרים. אין נתונים ברורים בקשר לחשיפה תעסוקתית אך הסיכון לפגיעה בפוריות בדרך כלל קטן ביותר בשל אמצעי הזהירות הנהוגים במקומות העבודה.
ספרות:
1. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs in Pregnancy and Lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 7th ed., 2005.
2. Koren G: Maternal-Fetal Toxicology: a clinician’s guide, Marcel Dekker, New York, 3rd ed., 2001.
3. Schaefer Ch: Drugs during Pregnancy and Lactation: handbook of prescription drugs and comparative risk assessment, Elsevier, Amsterdam, Second Edition, 2007.
לפורום טרטולוגיה - יעוץ טרטולוגי של פרופ` אור נוי באתר לידה
|
